复旦大学朱棣研究组研发成功新型有效的订书肽 或将有助结直肠癌免疫治疗

复旦大学药学院朱棣研究组基于之前发表在《科学—转化医学》的工作，进行了的大规模的化学修饰和筛选的研究工作，获得了特异性的针对B细胞淋巴瘤蛋白9（BCL9）和贝塔-连环蛋白（β-catenin）的 全烃“订书肽”类型抑制剂。并发现该“订书肽”可以强有效的抑制Wnt通路的活性，并且在小鼠肿瘤模型中，展现了良好的抗肿瘤效果。相关研究成果近日在线发表于《科学-进展》。

结直肠癌是我国肿瘤死亡率居于第四位的癌症。因此，寻找更多的靶点和更有效的药物对于提高结直肠癌的整体疗效至关重要。

在结直肠癌中，超过九成的肿瘤存在贝塔-连环蛋白通路的异常激活。同时，贝塔-连环蛋白转录信号在肿瘤免疫微环境调控中也扮演重要功能，可以调控多种类型的T细胞在肿瘤中的浸润和活性。因此，开发有效的贝塔-连环蛋白抑制剂，同时具有抗肿瘤和调控免疫的潜力，具有重大的医疗价值和实践意义。

研究人员发现除了具有很好的药代动力学特性之外，该“订书肽”在小动物上的毒性非常小，这也是该“订书肽”相比目前大部分的贝塔-连环蛋白抑制剂的优势所在。通过仔细对比该“订书肽”在不同品系小鼠中的抗肿瘤效果，研究人员还发现该“订书肽”在免疫正常的小鼠中对小鼠结肠癌肿瘤的抑制作用要优于其在裸鼠中的作用。联用该“订书肽”和PD-1抑制剂可以协同性的发挥抑制肿瘤生长的效果。在临床上，他们也发现发生腺瘤性息肉病蛋白突变的结直肠癌中，T调控细胞的含量显著升高。

朱棣教授表示，研究结果表明，该“订书肽”不仅可以直接抑制结直肠癌的生长，还可能在大部分贝塔-连环蛋白转录信号过度激活的结直肠癌中对PD-1抑制剂起到增敏的效果。

据悉，该工作是朱棣与浙江大学冯宇雄研究员合作完成的。

相关论文信息：https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaau5240