Cell Research发表有关GV-971治疗阿尔茨海默症的学术争鸣讨论

一周前（7月6日），北京大学教授饶毅在《细胞研究》（Cell Research）上，发表题为Omission of previous publications by an author should be corrected（“作者此前研究中的疏漏有待更正”）的文章。

文章就中科院上海药物研究所耿美玉团队去年9月关于阿尔兹海默病国产新药GV-971的研究论文，主要提出两点质疑。包括：耿美玉为何没有引用自己之前的研究结果，以及GV-971为何有这么多作用靶标。

7月13日，耿美玉团队针对上文中提出的质疑，在《细胞研究》上发文回应。

2019年9月6日，《细胞研究》发表封面文章，指出一种叫做低聚甘露酸钠（GV-971的主要成分）的寡糖类物质，能通过重塑肠道菌群，抑制肠道细菌性氨基酸型神经炎症，从而抑制阿尔茨海默症的进展。

饶毅与耿美玉之间的争论就是围绕这篇封面文章展开的。

以下摘取饶毅文章中的两点主要质疑及耿美玉团队的相应回应。

耿美玉为何没有引用自己之前的研究结果？

饶毅质疑：

耿美玉博士此前已经发表了12篇与GV971有关甚至密切相关的论文，包括体内和体外研究。其中7篇为GV971的原始研究论文，其余为综述或相关论文。

但是这些论文没有一篇在本论文中被引用。

耿美玉回应：

“我们并不认为这12篇论文适合被引用。因为它们与此次研究的相关性很有限。”

在12篇论文中：

4篇为综述文章，总结糖类在治疗阿尔兹海默病方面的潜力和机理。这些综述没有一篇着重讨论了GV-971。

5篇与这项研究只有较远的关联：3篇分别研究了GV-971对β淀粉样蛋白（Aβ，著名阿尔兹海默病相关蛋白）聚集和神经元毒性的影响、Aβ诱导的星形胶质细胞活化、东莨菪碱诱发的记忆障碍；1篇试图在体外鉴定GV-971结合蛋白；另一篇初步研究了GV-971在Aβ依赖小鼠模型中引起的基因表达改变。

其余3篇：一篇关注GV-971衍生物的化学合成，并未关注GV-971本身；一篇是未经同行评审的会议摘要，概述了当时尚未发表的GV-971研究成果；一篇是研究了GV-971对帕金森氏病的潜在作用，这与阿尔兹海默病不同。

GV-971为何有这么多作用靶标？

饶毅质疑：

耿美玉团队过往研究声称，GV-971可以直接与Aβ结合，同时保护神经系统免受Aβ毒害；可以抑制过氧化氢、莨菪碱等有毒物质对神经系统造成的伤害；还可以直接作用于神经元或神经胶质细胞……

而在去年那项研究中，GV971还能通过调节肠道微生物和炎症间接抑制阿尔茨海默症的进展。

这些效应在药物靶标、有效位点的位置和治疗机制方面都显著不同。

“尽管通常来说存在不同的靶标意味着副作用，但作者声称，GV971的所有靶标和作用都有助于缓解阿尔茨海默症。在我自己对国内外生物医学研究历史的研究中，我从来没有遇到过一种药物，能通过这么多靶标来治疗或缓解一种疾病。”

耿美玉回应：

“我们不同意这个评价。”

实际上，市场在售药物通过靶向多种路径而达到预期治疗效果的情况并不罕见。

以使用最广泛的口服2型糖尿病药物二甲双胍为例，它通过多种组织中不同机制来控制血糖，包括降低肝葡萄糖生成，减少肠道葡萄糖吸收，以及改善外周组织对葡萄糖的吸收和利用等。

虽然长期以来人们认为它是线粒体复合物1的抑制剂和AMPK的激活剂，但最近越来越多的证据表明，肠道微生物群的改变也有助于二甲双胍治疗2型糖尿病。

耿美玉团队还在文章中表示：

我们经过十年努力，以更好地了解GV-971的分子机制和治疗用途。迄今为止，我们发现了多种机制共同促进GV-971在阿尔兹海默病患者中的治疗效果。

GV-971对肠道菌群和相关神经炎症的影响可能是最重要的方面之一。我们还积累了大量数据，这些数据在体外和体内均支持GV-971对β淀粉样蛋白聚集以及相关的神经元损害和认知能力下降的影响。

“我们的目标是尽快完成这些研究并发表我们的研究结果。”

★ 最新消息：14日傍晚6时许，饶毅在个人公众号“饶议科学”上发表了《评耿美玉等有关GV-971的回复》。

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41422-020-0377-7

https://doi.org/10.1038/s41422-020-0344-3