数突变 知疗效 新型血检可预测尖端免疫疗法能否抗癌

免疫细胞（圆）或更易攻击存在许多改变蛋白质的突变的肿瘤细胞。图片来源：STEVE GSCHMEISSNER

一些癌症会产生自我毁灭的种子。在快速分裂的肿瘤细胞中积累的某些随机突变，可刺激免疫系统攻击该类癌症。研究人员现在了解到，这种突变程度可预测一种癌症是否会对强大的、基于免疫的新疗法产生反应。最近公布的一项针对这种叫作肿瘤突变负担（TMB）的血液检测或有助于成为指导癌症治疗的实用工具。

癌症研究人员已经可通过对生物活体组织中所选择的一组基因进行测序来检测TMB，这种方法最近在大型肺癌试验中显示出很强的预测能力。一些癌症医生现已在某些病例中实施组织TMB检测。对人体血液循环中脱落的肿瘤DNA进行分析的微创血液检测，或可在对组织检测不起作用的许多患者体内发现TMB。美国哥伦比亚大学医学中心肿瘤学家Naiyer Rizvi说：“我们会看到越来越多的TMB。”尽管如此，他补充说，TMB检测目前在日常临床实践中花费过长时间，癌症研究领域的一些人质疑它最终会有多大的用处。

预测免疫疗法能否在患者体内发挥作用的检测为当下所迫切需要，特别是对于检查点抑制剂来说，它会对免疫细胞释放出抑制作用，并使其攻击肿瘤。自从美国食品和药物管理局（FDA）在2014年批准第一种靶向“检查点”蛋白PD-1的抗体药物以来，这类药物已让癌症治疗发生改变。加州大学洛杉矶分校肿瘤学家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在医院有一半癌症患者过去半年在服用检查点抑制剂。“我们在以非常高的比例使用这些药物，这应该引起注意。”他说。有些病人的反应非常显著，但大多数人仍未能受益，还有一些人则从来没有服用过相关药物。除了肿瘤存在特定DNA修复缺陷的4%的患者之外，医生并不能确定谁会从中受益。

由此，TMB检测来了。大多数分析通过对肿瘤DNA中有限数量的基因进行测序，估计肿瘤中改变蛋白质的突变数量；这一数据或可反映癌细胞表面突变蛋白片段（即新抗原）的密度。这些片段并不能帮助肿瘤生长；它们只是容易出错的肿瘤细胞分裂的副产品。但它们对免疫系统来说的确是外来的——新抗原越多，免疫疗法越有可能使肿瘤缩小并抑制其生长。

在4月于伊利诺伊州芝加哥美国癌症研究协会（AACR）年会上报道的肺癌试验中，研究人员发现，肿瘤组织中的突变负荷预测了检查点抑制剂组合能否比常规化疗更好地帮助肺癌患者。超过40%的肺癌显示出较高的TMB，而平均来看，存在该类肿瘤的患者在免疫治疗方面表现得更好。Rizvi说，对1739名患者进行的III期试验将会获得FDA的批准，该试验由马萨诸塞州剑桥市基础医学公司开发，旨在进行肺癌治疗。（6月中旬，瑞士制药巨头罗氏公司已承诺收购该公司）

在6月于芝加哥召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，更多证据显示了TMB的预测价值。加州大学戴维斯分校肿瘤学家David Gandara报告了对检查点抑制剂Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他肿瘤中7项不同试验的回顾性分析。正如同样的组织检测所显示的那样，当TMB较高时，肿瘤对药物的反应速度加倍。“TMB的未来现在已经开启。”Gandara在ASCO会议上说。

然而，组织TMB检测“非常昂贵。它需要大量的组织，而且不是标准化的”。耶鲁大学病理学家David Rimm说。在AACR会议上报告的试验中，医生只能从58%的患者身上获得足够的肿瘤组织。Rizvi补充说，整个过程可能需要3周，对新确诊的患者来说等待的时间太长了。

同样来自基础医学公司的血液TMB测试或可证明与组织测试一样有效。在ASCO会议上，俄亥俄州克利夫兰诊所的Vamsidhar Velcheti报告了对接受TMB血液检测的肺癌患者进行Tecentriq前瞻性试验的初步结果。这种药物使高突变负荷肿瘤缩小了超过36%，但对低TMB肿瘤来说仅缩小了6%。高TMB肿瘤患者的癌症复发时间比低TMB肿瘤患者长两倍。

但宾夕法尼亚州费城福克斯大通癌症中心肿瘤学家Hossein Borghaei在会议上警告说，Velcheti仅报告了第一批58名患者的情况。目前，包括580名患者在内的另一项试验正在展开。Rimm同意初始结果需要验证。

今年4月，FDA认为血液TMB测试是一种值得优先评估的“突破性设备”。但无论是血液检查还是活检，目前尚不清楚TMB能否给医生和病人带来他们所渴望的结果。Rimm指出，试验尚未显示高TMB患者接受免疫疗法比化疗的存活时间更长。Ribas预测，TMB将成为未来复合生物标志物的一个组成部分。