一项涉及46万余人的随访研究发现—— 乙肝患者更易肾损伤

老龄、吸烟、肥胖、糖尿病、高血压及心脑血管疾病等都是已知的慢性肾脏病的危险因素。

而北京大学公共卫生学院的一项研究最新提示，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者发生慢性肾脏病的风险会明显增加，HBV感染也成为肾脏损伤确切的危险因素。近期，这项研究结论发表在BMC Medicine上。

发病风险增加37%

我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的中高流行区，2014年，世界卫生组织估计，我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）的阳性率为5.49%。与此同时，慢性肾脏病也是我国重要的公共卫生问题之一，2012年中国流行病学调查结果显示，中国成人慢性肾病的患病率为10.8%，总数高达1.2亿。

不管是临床还是实验室研究，都提示这两种慢性疾病之间存在关联，HBV感染可能会损伤肾脏功能。只是这种关联一直以来都缺乏大规模人群研究的证据。而北大公共卫生学院李立明教授团队的这项研究则给出了肯定的答案。

该论文通讯作者之一、北大公共卫生学院教授吕筠介绍，团队从2004年1月1日正式启动了中国慢性病前瞻性研究项目（CKB），该项目在国内10个省（区）开展，共涉及51万余人，持续时间15至20年，是一项多因素、多病种、多学科合作的大规模慢性病病因流行病学研究，也是目前世界上最大的涉及长期保存生物样本的前瞻性人群队列研究之一。这个最新的成果正是利用了CKB项目募集的469459名30~79岁中国成年人，平均随访9.1年的数据分析得到的。

这项研究显示，HBsAg呈阳性与慢性肾脏病的发病风险显著相关。与HBsAg阴性患者相比，HBsAg阳性感染者的慢性肾脏病发病风险增加了37%，其中，对男性的威胁更大，风险可增加77%。

值得注意的是，随着病情的发展，如果感染者发展成为慢性肝炎或者肝硬化，并且接受了基线治疗，那么这些患者的慢性肾脏病发病风险会增加近四倍。

吕筠表示，在此之前，我国台湾地区和大陆地区分别开展过关于探索HBV感染与慢性肾脏疾病的关联性的研究，但样本量均小于10万，且局限于某一地区。而这项研究是目前为止最大规模的人群队列研究，包括了城市和农村人口。

“开展类似的大规模人群队列研究，需要在现场调查测定数十万人HBV感染状态的基础上，对队列人群进行长期随访监测，收集慢性肾脏疾病的发病事件。这一过程本身是非常困难的。”不难理解，这也是相关研究数据缺乏的重要原因。

关联机制尚不明确

HBV感染者发生慢性肾脏疾病的风险会增加，那么这种关联又是如何发生的？

根据北大医院感染疾病科主任王贵强的解释，首先，对于重症肝病，比如肝功能衰竭、晚期肝硬化的患者来说，肾脏并发症是临床上十分常见的情况。

而在普通的乙肝患者中，单纯与病毒相关的肾功能损伤，也就是能在肾组织中检测到乙肝病毒标志物的，则被称为HBV相关性肾炎。

1971 年，在一位53 岁的男性膜性肾病患者的肾小球基底膜免疫复合物中首次发现了HBV抗原，此后陆续有研究报道指出，HBV感染与多种病理类型的肾小球肾炎有关。不过，王贵强也表示，目前为止，国内HBV相关性肾炎的研究数据并不多见，治病机制在客观上还不完全明确。

其中，最被广泛接受的一种经典解释是，病毒抗原与宿主抗体免疫复合物的沉积。他介绍道，在乙肝病毒入侵后，机体免疫会活化，从而产生抗体。抗原抗体结合形成免疫复合物，会在肾脏沉积，从而对肾小球基底膜造成局部的病变、炎症等，这类肾功能损伤被称为膜性肾小球肾炎。

还有一些研究表明，HBV病毒不是严格意义上的嗜肝病毒，它可以直接造成肾功能损伤。因为通过病理检查，肾脏里存在病毒的复制、病毒的颗粒或病毒的抗原。针对这种解释，目前还没有定论。

除此之外，上述发表论文的北大研究团队在接受《中国科学报》采访时表示，并不能排除某些治疗慢性肝病的药物具有肾毒性的可能性。“未来，需要进一步收集HBV感染者具体的服药信息，有望明确这一问题。”

“药物性肾损伤”本身是一种常见的毒性反应。王贵强指出，市场上的抗乙肝病毒药物，有些可能有潜在肾损害作用，而有些药物副作用并不明显。

以拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定为例，就目前的研究来看，拉米夫定和恩替卡韦对肾脏的影响并不大。阿德福韦酯的确存在一些副作用，但在临床上使用的剂量比较小。而最新的研究显示，替比夫定这种药物还能对肾功能改善起到一定作用。

防护还需好习惯

如果HBV感染会增加慢性肾脏病的发生风险，那么，随着人口老龄化的加剧，慢性肾脏病就将成为威胁我国人群健康的重要疾病之一。为有效降低这种风险，慢性HBV感染患者必须关注对肾脏的保护。

对此，王贵强强调，最重要的方法就是规范诊疗，尤其是HBsAg阳性感染者，应该及时接受抗病毒治疗。“抗病毒治疗不仅可以有效控制HBV感染疾病的进展，在大多数情况下也能解决HBV相关性肾炎的问题。”

他还指出，乙肝人群一定要定期监测随访，以便随时调整治疗。“许多病人正是由于治疗依从性不佳，中途不听医嘱或者中断治疗，就无法及时发现疾病的发展进程，从而影响疗效。”

至于治疗HBV感染的药物可能导致的肾损害，王贵强的看法是，它并不属于高概率事件，且在临床上可控。“抗病毒仍是第一位的，如果因为害怕药物副作用就拒绝用药，这是完全错误的。”

此外，这项研究还有一个新的发现。根据研究人员分析，慢性HBV感染能够与吸烟、少体力活动、糖尿病发生协同作用。吸烟的或是少体力活动的HBsAg阳性感染者发生慢性肾脏病的风险是普通人的2倍，而患有糖尿病的感染者发生慢性肾脏病的风险则是普通人的6倍。

吕筠表示，这也给出了一个重要提示。“针对慢性HBV感染者，应该养成健康的生活方式，不吸烟或及早戒烟，增加体力活动，预防糖尿病的发生或积极管理并控制血糖，同时在定期体检中关注肾功能。”